Обнаружена мутация, связанная с развитием рака

Внутри клетки ДНК плотно обернута вокруг белков и «упакована» в сложную трехмерную структуру под названием хроматин. Хроматин не только защищает наш генетический материал от разрушения, но также организует весь геном, регулируя экспрессию генов в трех измерениях.

Внутри трехмерной структуры хроматина существуют определенные области, называемые «топологически связанными доменами» или TAD. Они содержат последовательности ДНК (от тысяч до миллионов оснований ДНК), которые физически взаимодействуют друг с другом. Благодаря этому можно предположить, что гены в этих доменах «сотрудничают». Обнаруженные в 2012 году функции TAD еще не до конца изучены, но известно, что нарушения TAD нарушают регуляцию генов, и это может быть механизмом, который раковые клетки используют для изменения экспрессии генов.

Теперь ученые обнаружили, что мутация определенного гена приводит к модификации взаимодействий внутри TAD. Этот ген называется EZH2. Как правило, он участвует в подавлении генной транкрипции – первом шаге экспрессии генов. Фактически, мутации EZH2 играют ключевую роль в возникновении опухолей и могут быть использованы в качестве маркера для диагностики нескольких типов рака.

Ученые исследовали мутацию приобретения функции EZH2. Такие типы мутации усиливают функцию гена и помогают опухолевым клеткам расти. Затем ученые обнаружили, что EZH2 действует не случайным образом в геноме, а скорее, в определенных TAD.

Мутировавший EZH2 закрывает целые домены, отключая гены, которые обычно подавляют опухоли. Исследование показало, что потеря множества генов ускорила развитие опухолей. И когда исследователи подавили мутировавший EZH2 с помощью препарата, все функции были восстановлены.

Таким образом, ученые впервые продемонстрировали, что мутировавший EZH2 влияет не на отдельные гены, а на целые домены хроматина, изменяя взаимодействие и экспрессию генов, подавляющих опухоль в этих доменах.

Исследование подчеркивает необходимость изучения трехмерной организации генома в ядре, чтобы лучше понять, как мутации в раковых клетках используют эту организацию для поддержки роста опухолей. Фармакологические ингибиторы, которые подавляют онкогенную активность EZH2, в настоящее время проходят клинические испытания, и это исследование дает дополнительное представление об их терапевтическом потенциале.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/01/190128111725.htm